Простое слепое клиническое исследование это когда

Обновлено: 06.07.2024

На 6-м курсе на одной из кафедр преподаватель задал вопрос нашей группе: “По какому принципу лекарства рекомендуют для лечения той или иной болезни?“. Некоторые студенты предположили, что лекарства выбирают на основании механизма их действия, особенностей болезни и т.д. Это не совсем точные ответы.

В наши дни лекарственные препараты выбирают в первую очередь по их эффективности. И делают это с помощью строгих научных методов. Сегодня вы узнаете:

- какое исследование дешевле - продольное или поперечное,
- что пустышки нравятся не только детям,
- почему лечение вслепую считается наиболее ценным.

Современные методы лечения основываются на позициях доказательной медицины (evidence based medicine). “Медицину, основанную на доказательствах“, также называют “клинической эпидемиологией“. Доказательная медицина позволяет прогнозировать течение заболевания у конкретного больного на основании протекания многих аналогичных случаев, изученных с помощью строгих научных методов математической статистики.

Чтобы сделать какие-то выводы об эффективности или неэффективности лекарства, проводят исследования. Прежде чем лекарственный препарат попадет на проверку реальным пациентам, он проходит целый ряд опытов на живых тканях, животных и здоровых добровольцах. Более подробно об этих стадиях я расскажу отдельно в материале “Как разрабатывают лекарства”. В конце эффективность и безопасность препарата проверяют на группе больных людей, такое испытание называется клиническим.

При подготовке клинического исследования ученые определяют контингент обследуемых, критерии отбора и исключения, методику анализа изучаемого явления и многое другое. Все это в совокупности называется дизайном исследования.

Виды клинических исследований
Существует 3 типа клинических исследований, имеющих свои преимущества и недостатки:

поперечные (одномоментные) исследования,
продольные (проспективные, лонгитудинальные, когортные) исследования,
ретроспективные исследования (”случай - контроль”).

Теперь подробнее о каждом типе.

1) Поперечное (одномоментное) исследование.

Это однократное обследование группы пациентов. Можно получить, например, статистику заболеваемости и текущего протекания болезни в изучаемой группе. Напоминает фотографию, сделанную в определенный момент времени. Поперечное исследование стоит дешево, но по нему невозможно понять динамику болезни.
Пример: профилактический осмотр цехового врача на предприятии.

2) Продольное (проспективное, лонгитудинальное, когортное) исследование.
Терминология: от лат. longitudinalis - продольный.

Продольное исследование - это наблюдение за группой больных в течение длительного времени. На сегодняшний день такие исследования являются самими достоверными (доказательными) и поэтому проводятся чаще всего. Однако стоят они дорого и чаще всего выполняются в нескольких странах одновременно (т.е. являются интернациональными).

Почему продольные иследования называют также когортными?

1. Когорта - тактическое подразделение легиона в Древнем Риме (со 2 века до н. э.). В легионе было 10 когорт, в когорте — 360—600 человек.

2. В переносном смысле — крепко сплочённая группа людей.

3. В клинической эпидемиологии когорта - это группа лиц, изначально объединенных каким-либо общим признаком (например: здоровые лица или больные на определенной стадии заболевания) и наблюдаемых в течение определенного периода времени.

Среди проспективных исследований выделяют простые и двойные слепые, открытые и др., об этом подробнее - чуть ниже.

3) Ретроспективные исследования (”случай - контроль”).

Эти исследования проводятся, когда надо связать факторы риска из прошлого с теперешним состоянием больного. Простейший пример: у больного случился инфаркт миокарда, участковый врач листает его карточку и думает: “Действительно, высокий холестерин в течение нескольких лет ничем хорошим не заканчивается. Надо будет чаще назначать больным статины“.

Ретроспективные исследования дешевы, но обладают низкой доказательностью, т.к. сведения из прошлого не являются надежными (например, амбулаторную карточку могли заполнять задним числом или без осмотра больного).

Двойное слепое рандомизированное многоцентровое плацебо-контролируемое исследование

Как я упоминал выше, наиболее доказательными являются проспективные (продольные) исследования, именно поэтому они проводятся чаще всего. Наиболее достоверным на сегодняшний день из всех проспективных исследований является двойно́е слепо́е рандомизи́рованное многоцентрово́е плаце́бо-контроли́руемое испыта́ние. Название выглядит слишком научно, но ничего сложного в нем нет. Объясню термин по словам.

Что такое рандомизированное исследование? Слово произошло от англ. randomize - располагать в случайном порядке; перемешивать. Поскольку эффективность проверяемого препарата нужно с чем-то сравнивать, в каждом исследовании есть опытная группа (в ней проверяют необходимый препарат) и контрольная группа, или группа сравнения (пациентам из контрольной группы проверяемый препарат не дают). Забегая вперед, скажу, что исследование с контрольной группой называется контролируемым.

Рандомизация в данном случае - это СЛУЧАЙНОЕ распределение пациентов по группам. Крайне важно, чтобы исследователи в своих корыстных целях не могли собрать более легких больных в опытную группу, а более тяжелых - в контрольную. Существуют специальные методы рандомизации, чтобы в итоге различия между группами стали статистически недостоверными. О понятии “достоверность” в доказательной медицине я тоже расскажу дальше.

Что такое слепое и двойное слепое исследование? При одиночном слепом исследовании больной не знает, в какую группу он попал при рандомизации и какой препарат ему дают, но это знает медработник, который может непроизвольно или случайно выдать тайну. При двойном слепом исследовании ни врач, ни пациент не в курсе, что именно получает конкретный больной, поэтому такое исследование более объективно.

Примечание. Если по каким-то причинам использовать плацебо не получается (например, врач или больной легко могут узнать лекарство по его эффектам, например: MgSO4 при внутривенном введении дает непродолжительное ощущение сильного жара изнутри), проводят открытое исследование (и врач, и больной знают о том, какой именно препарат назначен). Однако открытое исследование намного менее достоверно.

Любопытно, что из общего числа больных в стационаре плацебо (лекарство-пустышка; плацебо имитирует лекарственный препарат, но активного вещества не содержит) помогает 25-35%, в случаях психических заболеваний - до 40%. Если прием плацебо у пациента имеет ярко выраженный положительный эффект, такие пациенты могут исключаться из исследования.

Вместо плацебо может применяться препарат, который хотят сравнить с проверяемым. В свою очередь, проверяемый препарат может приниматься в одном из 2 вариантов:

в параллельных группах: т.е. в одной группе принимают изучаемый препарат, а во второй (контрольной) - плацебо или препарат сравнения.

в перекрестном исследовании: каждый пациент в определенной последовательности получает испытуемый и контрольный препарат. Между приемом этих препаратов должен быть свободный период, призванный “ликвидировать” последствия приема предыдущего препарата. Такой период называется “ликвидационным“, или “отмывочным“.

Что такое контролируемое исследование? Как я упоминал чуть выше, это исследование, в котором имеется 2 группы больных: опытная группа (получающая новое лекарство или новый метод лечения) и контрольная группа (НЕ получающая его). Однако есть небольшая проблема. Если не давать лекарственный препарат больным из контрольной группы, они решат, что их не лечат, а потом обидятся и впадут в депрессию. Результаты лечения однозначно будут хуже. Поэтому исследователи дают контрольной группе плацебо — пустышку.

Виды контроля в доказательной медицине:

1. По внешнему виду и вкусу плацебо благодаря специальным наполнителям без активного вещества напоминает проверяемый лекарственный препарат. Этот вид контроля называется плацебо-контролем (негативным контролем).

2. Если же пациенту, принимающему плацебо, может быть нанесен существенный вред из-за отсутствия лечения, то плацебо заменяют на эффективный препарат сравнения. Такой вид контроля называется активным (позитивным). Активный контроль используется также в рекламных целях, чтобы показать, что новый препарат превосходит по эффективности уже имеющиеся.
Для полноты изложения упомяну и два более редких способа контроля:

3. исторический контроль, или контроль по архивной статистике. Используется, когда эффективных методов лечения заболевания не существует, и сравнивать просто не с чем. В этом случае результаты лечения сравниваются с обычной выживаемостью таких больных.
Примеры: некоторые виды лечения рака, операции по пересадке органов на ранних этапах развития трансплантологии.

4. контроль исходного состояния. Пациентов обследуют, а результаты лечения сравнивают с исходным состоянием до экспериментального лечения.

Многоцентровым называют исследование, которое выполняется сразу в нескольких “центрах” - клиниках. Некоторые болезни довольно редки (к примеру, отдельные виды рака), и в конкретный момент времени в одном центре сложно найти нужное число пациентов-добровольцев, подходящих под критерии включения в исследование. Обычно такие исследования стоят дорого и проводятся в нескольких странах, являясь международными. Например, многие больницы Минска тоже принимали в них участие.

Контрольный период

В каждом исследовании должен быть контрольный (вводный) период, в течение которого пациент не получает испытуемое лекарство или препарат схожего типа действия, за исключением жизненно необходимых (например, нитроглицерин при стенокардии). В международных испытаниях в этот период обычно назначается плацебо.

Исследование без контрольного периода и рандомизации (случайного распределения по группам) не может считаться контролируемым, поэтому его результаты сомнительны.
В каждом исследовании должны быть четко изложены критерии включения и исключения пациентов из исследования. Чем лучше они продуманы, тем достовернее получатся результаты. Например, исследуя эффективность β-блокаторов как антиишемических препаратов, мы должны исключать из исследования пациентов, принимающих другие препараты со сходным действием: нитраты и(или) триметазидин.

Недостатки контролируемых рандомизированных исследований

1) Нерепрезентативность отобранной группы, т.е. неспособность данной выборки правильно отражать свойства всей популяции. Другими словами, по этой группе пациентов нельзя делать правдивые выводы о всех больных с данной патологией.

Как я указывал чуть выше, существуют строгие критерии включения и исключения пациентов из исследования. Это нужно для получения однородности групп пациентов, которые можно будет сравнивать. Обычно это не самые тяжелые больные, т.к. у тяжелобольных нельзя выполнить строгие требования контролируемых исследований: наличие контрольного периода, прием плацебо, тесты с нагрузкой и т.д.

Например, в исследовании RITA (1993 год) сравнивали результаты чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики (расширение суженной артерии с помощью раздувания мини-баллона в ее просвете) с аортокоронарным шунтированием (создание обходного пути для тока крови мимо суженного участка артерии). Из-за того, что в исследование было включено лишь 3% больных из числа подвергнутых коронарной ангиографии, его результаты нельзя распространять на оставшиеся 97% пациентов. Выборка нерепрезентативна.

2) Конфликт интересов.
Когда фирма-производитель вкладывает огромные деньги в клинические испытания своего препарата (т.е. фактически оплачивает работу исследователей), с трудом верится, что автор не приложит максимум усилий для получения положительного результата.

Ослепление аналитиков

Наблюдательная часть исследования завершена, пришло время анализа. Как не допустить ошибок в анализе у желающих подогнать решение под ответ? Все очень просто, и здесь ослепляем (маскируем). Анализирующий не знает, результаты какой группы он анализирует, экспериментальной или контрольной. Таким образом, влияние аналитика на результат сводится к нулю.

Клинические исследования в России

АОКИ была создана в конце 2007 года как некоммерческая организация, объединяющая юридических лиц - участников российского рынка клинических исследований. Импульсом к объединению участников рынка клинических исследований стала остановка вывоза из России биологических образцов в мае 2007 года, когда индустрия особенно остро ощутила потребность в консолидации для защиты интересов бизнеса.

АОКИ ставит своей целью дальнейшее развитие рынка клинических исследований в России, в том числе путем содействия обеспечению баланса интересов его участников, пациентов, медицинского сообщества и государства, гармонизации российского законодательства с международными требованиями, а также продвижения этических стандартов ведения бизнеса.

Свою деятельность АОКИ осуществляет, в том числе, благодаря рабочим комитетам, сформированным по наиболее важным направлениям:

содействие оптимизации работы разрешительной системы (регуляторный комитет);
анализ и выработка путей решения логистических проблем при проведении клинических исследований (комитет по логистике);
анализ сторонних инициатив по изменению законодательства в сфере клинических исследований и подготовка собственных предложений по совершенствованию нормативной правовой базы (нормотворческий комитет).

Для решения срочных задач создаются рабочие группы.

Ассоциация приглашает к сотрудничеству организации, в сферу интересов которых входят клинические исследования.

Виды клинических исследований

Пилотное исследование предназначено для получения предварительных данных, важных для планирования дальнейших этапов исследования (определение возможности проведения исследования у большего числа испытуемых, размера выборки в будущем исследовании, необходимой мощности исследования и т.д.).

Рандомизированное клиническое исследование, в котором пациенты распределяются по группам лечения случайным образом (процедура рандомизации) и имеют одинаковую возможность получить исследуемый или контрольный препарат (препарат сравнения или плацебо). В нерандомизированном исследовании процедура рандомизации не проводится.

Контролируемое (иногда используется синоним «сравнительное») клиническое исследование, в котором исследуемое лекарственное средство, эффективность и безопасность которого до конца еще не изучены, сравнивают с препаратом, эффективность и безопасность которого хорошо известны (препарат сравнения). Это может быть плацебо, стандартная терапия или отсутствие лечения вообще. В неконтролируемом (несравнительном) исследовании группа контроля / сравнения (группа испытуемых, принимающих препарат сравнения) не используется. В более широком смысле под контролируемым исследованием имеется в виду всякое исследование, в котором контролируются (по возможности минимизируются или исключаются) потенциальные источники систематических ошибок (т. е. оно проводится в строгом соответствии с протоколом, мониторируется и т.д.).

При проведении параллельных исследований испытуемые в различных группах получают либо только изучаемое лекарственное средство, либо только препарат сравнения / плацебо. В перекрестных исследованиях каждый пациент получает оба сравниваемых препарата, как правило, в случайной последовательности.

Исследование может быть открытым, когда все участники исследования знают, какой препарат получает пациент, и слепым (замаскированным), когда одна (простое слепое исследование) или несколько сторон, принимающих участие в исследовании (двойное слепое, тройное слепое или полное слепое исследование) держатся в неведении относительно распределения пациентов по группам лечения.

Проспективное исследование проводится с делением участников на группы, которые будут или не будут получать исследуемое лекарственное средство, до того, как наступили исходы. В отличие от него, в ретроспективном (историческом) исследовании изучаются исходы проведенных ранее клинических исследований, т.е. исходы наступают до того, как начато исследование.

В зависимости от количества исследовательских центров, в которых проводится исследование в соответствии с единым протоколом, исследования бывают одноцентровыми и многоцентровыми. Если исследование проводится в нескольких странах, его называют международным.

В параллельном исследовании сравниваются две или более группы испытуемых, одна или более из которых получают исследуемый препарат, а одна группа является контрольной. В некоторых параллельных исследованиях сравнивают различные виды лечения, без включения контрольной группы. (Такой дизайн называют дизайном независимых групп).

Когортное исследование – это обсервационное исследование, в котором выделенную группу людей (когорту) наблюдают в течение некоторого времени. Исходы у испытуемых в разных подгруппах данной когорты, тех кто подвергался или не подвергался (или подвергался в разной степени) лечению исследуемым препаратом сравниваются. В проспективном когортном исследовании когорты составляют в настоящем и наблюдают их в будущем. В ретроспективном (или историческом) когортном исследовании когорту подбирают по архивным записям и прослеживают их исходы с того момента по настоящее время.

В исследовании случай-контроль (синоним: исследование сходных случаев) сравнивают людей с определенным заболеванием или исходами («случай») с людьми из этой же популяции, не страдающими данным заболеванием, или у которых не наблюдался данный исход («контроль»), с целью выявления связи между исходом и предшествующему воздействию определенных риск-факторов. В исследовании серии случаев наблюдают несколько индивидуумов, обычно получающих одинаковое лечение, без использования контрольной группы. В описании случая (синонимы: случай из практики, история заболевания, описание единичного случая) ведется исследование лечения и исхода у одного человека.

В настоящее время предпочтение отдается такому дизайну клинического исследования лекарственных средств, при котором обеспечивается получение наиболее достоверных данных, к примеру, при проведении проспективных контролируемых сравнительных рандомизированных и, желательно, двойных слепых исследований.

В последнее время роль клинических исследований лекарственных средств возросла в связи с внедрением в практическое здравоохранение принципов доказательной медицины. И главным среди них является принятие конкретных клинических решений для лечения пациента на основе строго доказанных научных данных, которые могут быть получены в ходе хорошо спланированных, контролируемых клинических исследований.

Слепое, двойное слепое, тройное слепое…

Итак, если мы ослепили один тип участников исследования, то это исследование называется слепым. Обычно под слепым исследованием подразумевается ослепление испытуемых (т.е. пациентов), но строго говоря, не важно, кто из участников ослеплен. Поэтому, при чтении исследований важно не ограничиваться констатацией факта о том, что исследование слепое, а понять, кто именно был ослеплен.

Двойное слепое исследование предполагает, что ослеплены два типа участников исследования. Обычно это исследуемый и исследователь.

Тройное слепое исследование, соответственно, ослепление трех типов участников исследования. Обычно это исследуемый (пациенты), исследователь (врачи) и аналитики.

Повторим: при чтении результатов исследования нельзя ограничиваться только названием типа исследования, нужно разобраться, кто и как был ослеплен.

К СВЕДЕНИЮ: В систематическом обзоре 250 рандомизированных клинических исследований исследователи наблюдали значительную разницу в величине предполагаемого лечебного эффекта между исследованиями, в которых сообщалось об двойном ослеплении, и исследованиях без двойного ослепления. Результаты этого систематического обзора были подтверждены и другими исследованиями.

Зачем нужно ослепление?

Ослепление - это метод проведения исследования, заключающийся в сокрытии информации от того или иного участника исследования, призванный исключить субъективное воздействие участников исследования на результат.

К СВЕДЕНИЮ: Рандомизированные контролируемые исследования являются золотым стандартом получения научных данных о новых медицинских вмешательствах. Это означает, что выпуская новый лекарственный препарат на рынок, фармацевтическая компания обязана проверить как эффективность, так и безопасность своего препарата, проведя рандомизированное контролируемое исследование (РКИ). Подробнее: РАНДОМИЗИРОВАННОЕ КОНТРОЛИРУЕМОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ В МЕДИЦИНЕ

Первый слепой эксперимент был проведен Французской королевской комиссией по магнетизму животных в 1784 году для исследования месмеризма.

Месмеризм - лженаучная теория немецкого врача и астролога Месмера, предполагавшая, что человек или животное генерирует “магнетические флюиды”.

В ходе исследований исследователи завязывали глаза месмеристам и просили их идентифицировать объекты, которые другие месмеристы ранее “заполняли жизненной жидкостью”. Испытуемые не смогли этого сделать.

Другой пример ослепления, использованный вне научных кругов:

В 1817 году был проведен первый слепой эксперимент по сравнению музыкальных качеств скрипки Страдивари и другой скрипки. Скрипач играл на каждом инструменте, а группа ученых и музыкантов слушала из другой комнаты, чтобы избежать предубеждений в своих выводах.

Кого еще можно ослепить?

Ослепить можно практически всех. Медперсонал, ухаживающий за больными, чтобы исключить влияние повышенного внимания к тем, кто получает плацебо. Параклинические службы, проводящие дополнительные исследования. Службы, контролирующие исследования, и проч и проч и проч.

Слепое исследование

В наших статьях часто можно встретить термин “двойное слепое исследование” или просто “слепое исследование”. Что же там слепого? Кто должен быть слеп? Кого следует ослепить для проведения исследования и почему это важно? Если есть слепое и двойное слепое исследования, то есть ли тройное слепое?

Кого же ослепляют в рамках медицинских исследований?

Испытуемых, или пациентов
Исследователей (врачей, проводящих исследование)
Аналитиков
Технический и вспомогательный персонал
Контролирующий персонал

К СВЕДЕНИЮ: несмотря на широкое распространение, термины “слепой (слепое)” или “ослепление”, считаются неэтичными и все чаще используется термин “маскированный”, т.е. “маскированное исследование”, “двойная маскировка” и т.д.

Критическая оценка ослепления

Безусловно, ослепление (маскировка) - один из важнейших критериев, обеспечивающих качество результатов исследования. Но важно понимать, что наличие термина “слепое” не делает исследование априори качественным.

Ослепление исследователей

Очевидно, что исследователь может быть заинтересован в результате исследования, и здесь даже не важно, с каким знаком, положительным или отрицательным. Важно нейтрализовать любое субъективное влияние исследователя на результат исследования. Соответственно, если исследователь не знает, к какой группе относится тот или иной пациент, то с высокой долей вероятности он будет относиться к ним одинаково.

Виды клинических исследований лекарственных средств

Клинические исследования лекарственного средства являются необходимым этапом разработки любого нового препарата, или расширения показаний для применения лекарственного средства, уже известного врачам. На начальных этапах разработки лекарственных средств проводятся химические, физические, биологические, микробиологические, фармакологические, токсикологические и другие исследования на тканях (in vitro) или на лабораторных животных. Это так называемые доклинические исследования, целью которых является получение научными методами оценок и доказательств эффективности и безопасности лекарственных средств. Однако эти исследования не могут дать достоверной информации о том, как изучаемые препараты будут действовать у человека, так как организм лабораторных животных отличается от человеческого и по фармакокинетическим характеристикам и по реакции органов и систем на лекарства. Поэтому необходимо проведение клинических испытаний лекарственных средств у человека.

Итак, что такое клиническое исследование (испытание) лекарственного средства? Это системное изучение лекарственного препарата посредством применения его у человека (пациента или здорового добровольца) с целью оценки его безопасности и/или эффективности, а также выявления и/или подтверждения его клинических, фармакологических, фармакодинамических свойств, оценки всасывания, распределения, метаболизма, выведения и/или взаимодействия с другими лекарственными средствами. Решение о начале клинического исследования принимает Спонсор/Заказчик, который несет ответственность за организацию, контроль и/или финансирование исследования. Ответственность за практическое проведение исследования возложена на Исследователя (лицо или группу лиц). Как правило, спонсором являются фармацевтические компании – разработчики лекарственных средств, однако в роли спонсора может выступать и исследователь, если исследование начато по его инициативе и он несет полную ответственность за его проведение.

Клинические исследования должны проводиться в соответствии с основополагающими этическими принципами Хельсинкской Декларации, Правилами GCP (Good Clinical Practice, Надлежащая Клиническая Практика) и действующими нормативными требованиями. До начала клинического исследования должна быть проведена оценка соотношения предвидимого риска с ожидаемой пользой для испытуемого и общества. Во главу угла ставится принцип приоритета прав, безопасности и здоровья испытуемого над интересами науки и общества. Испытуемый может быть включен в исследование только на основании добровольного информированного согласия (ИС), полученного после детального ознакомления с материалами исследования.

Клиническое исследование должно быть научно обосновано, подробно и ясно описано в протоколе исследования. Оценка соотношения рисков и пользы, а также рассмотрение и одобрение протокола исследования и другой документации, связанной с проведением клинических исследований, входят в обязанности Экспертного Совета Организации / Независимого Этического Комитета (ЭСО / НЭК). После получения одобрения от ЭСО/НЭК можно приступать к проведению клинического исследования.

Ослепление испытуемых

Исследование медицинских вмешательств, будь то лечебных или диагностических, предполагает наличие контроля. Т.е. все исследуемые делятся как минимум на две группы:

Экспериментальная группа - в которой пациенты получают исследуемое медицинское вмешательство
Контрольная группа - в которой пациенты получают плацебо, или другой уже известный и изученный метод лечения.

К СВЕДЕНИЮ: Плацебо - это терапевтическое лечение или процедура, предназначенная для введения в заблуждение участника клинического эксперимента. Плацебо не содержит никаких действующих веществ, но часто все же оказывает физическое воздействие на человека. Подробнее: ЭФФЕКТ ПЛАЦЕБО.

Ослепление исследуемых значит, что исследуемый не знает, к какой группе он относится, ему неизвестно, получает ли он лечение или, например, плацебо. Ослепление исследуемых важно по множеству причин:

если исследуемый знает, что он в группе плацебо, то он может вести себя иначе, нежели тот, кто в группе, получающей настоящее медицинское вмешательство. Например, если мы изучаем эффективность вакцин, то попавшие в группу с плацебо могут ограничивать контакты или более тщательно соблюдать правила гигиены, нежели в обычной жизни.
если исследуемый знает, что он в группе с настоящим медицинским вмешательством, то он может связывать любое изменение самочувствия с этим самым вмешательством, куда более внимательно прислушиваясь к своему самочувствию, чем в обычной жизни.
исследуемый, знающий, что он в группе плацебо, может менее аккуратно следовать рекомендациям врачей, “все равно же это плацебо”

Читайте также: